Surcharges hépatiques en fer (ou hépatosidéroses)

Hémochromatoses

Ce sont des maladies génétiques essentiellement par mutation du gène HFE qui sont responsables d'une hyperabsorption du fer par l'intestin entraînant son accumulation principalement dans les hépatocytes . C'est l'une des maladies génétiques les plus fréquentes dans les populations originaires d'Europe du Nord.

Le type 1 par mutation C282Y du gène HFE sur le chromosome 2 est de loin le plus fréquent.  Il existe des formes plus rares de type 2 (juvénile), de type 3 (récepteur de la transferrine), de type 4 (maladie de la ferroportine), de type 5 (une seule famille japonaise) et de type 6  (L-ferritine). Seuls les types 4 et 5 sont dominants. Les hémochromatoses sont donc en très grande majorité récessives.

Les hémochromatoses les plus fréquentes sont responsable d'un déficit en hepcidine. Cette protéine produite par le foie est un inhibiteur de l’absorption intestinale du fer mais également du relargage de fer par les macrophages. Ainsi, en cas de déficit le fer est absorbé sans freination par les cellules intestinales et il est stocké dans les hépatocytes. La ferritinémie est élevée et le coefficient de saturation de la transferrine circulante peut atteindre 100%. Le fer ne s'accumule pas dans les macrophages du système réticulo-endothélial (rate en particulier) car ceux-ci le relarguent facilement. En effet, l'hepcidine étant absente, elle n'inhibe plus la ferroportine, une proteine membranaire, qui permet la sortie du fer des cellules.

Le type 4 encore appelé "maladie de la ferroportine" est exceptionnel mais mérite d'être individualisé car il est responsable, non plus d'une perturbation de l'hepcidine, mais d'une mutation de la ferroportine. Cette fois-ci la transmission est dominante. Il comporte deux sous-types :

• La forme A entraîne une perte de la fonction de la ferroportine et donc une accumulation du fer dans les hépatocytes et dans les macrophages puisque le fer ne peut plus sortir de ces cellules. Cela explique que contrairement aux autres hémochromatoses génétiques, le type 4A s'accompagne d'une surcharge splénique en fer, qui peut même être prédominante. Autre particularité, la disponibilité de fer est réduite pour la transferrine circulante ce qui entraine un faible coefficient de saturation de la transferrine. La ferritinémie est élevée. 

• La forme B entraine une résistance de la ferroportine à l'hepcidine et elle se traduit donc comme les autres hémochromatoses génétiques avec déficit en hepcidine

Les hémochromatoses sont donc essentiellement responsables d'une surcharge initialement hépatocytaire pure. La conséquence est l'apparition progressive, d'une cirrhose avec ses complications dont le carcinome hépatocellulaire mais aussi, sur ce terrain, le cholangiocarcinome intra-hépatique. Un diagnostic précoce et la mise en oeuvre d'un traitement déplétif peut permettre d'éviter cette évolution.

En dehors des enquêtes génétiques, le diagnostic doit être évoqué, si possible avant l'apparition des signes cliniques (asthénie, douleurs articulaires en particulier des doigts, mélanodermie, diabète ...), devant une hyperferritinémie avec coefficient de la saturation de la transferrine supérieur à 45%. Le diagnostic est confirmé par le test génétique et le traitement peut être entrepris. Il est simple et repose sur des saignées régulières en surveillant la baisse de la ferritinémie.

Pour apprécier les conséquences fibrosantes de la surcharge en fer, une biopsie hépatique a été recommandée après 45 ans uniquement en cas de forte surcharge avec cytolyse et ferritinémie supérieure à 1000. Actuellement, la quantification aisée du fer par IRM et l'utilisation de tests de fibrose (biochimiques ou élastométriques) réduit actuellement les indications de biopsie. En cas de cirrhose avec hypertension portale il est possible, dans les fortes surcharges, de voir apparaître une surcharge pancréatique. L'analyse de l'aspect du pancréas en IRM doit donc être systématique en cas de forte surcharge hépatique. En cas de découverte tardive, l'IRM avant déplétion recherche une lésion focale qui est alors plus facilement détectée au sein d'un foie en fort hyposignal. Cependant toutes les anomalies ne sont pas malignes et la caractérisation peut être rendue plus difficile par la modification relative du signal entre le foie et la lésion. Après déplétion l'IRM n'a plus de performance accrue et, comme pour toute cirrhose, seule une surveillance hépatique échographique régulière est nécessaire pour dépister la survenue d'une tumeur hépatique maligne.

Hémosidéroses "secondaires"

Les hémosidéroses secondaires sont pour la plupart liées à des troubles de l'érythropoïese (ß-thalassémie homozygote, drépanocytose, anémies sidéroblastiques, dysérythropoïeses) qui stimulent l'absorption intestinale du fer et qui nécessitent des transfusions à répétition. La ferritinémie est un indicateur du niveau de surcharge, mais l'IRM peut être très utile pour suivre l'évolution de la charge hépatique et splénique et aussi pour détecter l'apparition d'une surcharge myocardique qui peut conduire à l'insuffisance cardiaque rapide. En effet, la répartition du fer se fait non plus dans les hépatocytes mais dans le système réticulo-endothélial. La surcharge en fer hépatique peut être majeure et uniquement quantifiable à 1,5T en utilisant soit le rapport foie/muscle avec des TE courts de 2 msec ou moins ou par calcul du R2* (1/T2*) mais avec des TE extrèmement courts, inférieurs à 1 ms. Cependant comme il n'y a pas de relation entre l'importance de la charge hépatique en fer et le risque d'apparition d'une surcharge myocardique, la quantification exacte d'une surcharge élevée n'a que peu d'incidence pratique. C'est surtout utile pour suivre l'efficacité d'une thérapeutique à base de chélateur du fer puisqu'ici les saignées ne sont pas possibles compte-tenu de l'anémie associée.

Hépatosidérose dysmétabolique

L’hépatosidérose dysmétabolique est beaucoup plus fréquente que l'hémochromatose génétique. Elle associe une surcharge hépatique en fer modérée avec une ou plusieurs anomalies métaboliques : surpoids, hypertension artérielle, dyslipidémie ou trouble du métabolisme glucidique. Dans la moitié des cas, elle s’accompagne d'une stéatose simple ou même d'une stéatohépatite. Le diagnostic est donc évoqué devant une hyperferritinémie sans cause inflammatoire, volontiers associé à une cytolyse chronique et sans élévation marquée du coefficient de la saturation de la transferine.

Mais le syndrome métabolique est susceptible d’induire une hyperferritinémie indépendamment d’une surcharge en fer. On parle alors d’hyperferritinémie dysmétabolique.

La distinction entre les deux entités passe par l'IRM qui permet de quantifier l'importance de la surcharge en fer hépatique et splénique et apprécier conjointement une stéatose potentiellement associée.