Principe de la quantification conjointe du fer et de la graisse hépatique par IRM

En histologie, en cas de surcharge en fer, une coloration de Perls met en evidence des éléments bleus correspondant aux dépôts de fer. La concentration hépatique en fer (CHC) a été longtemps déterminée par l'analyse biochimique du fragment de biopsie et est exprimée soit en mg/g de foie en poids sec avec une valeur normale maximale de 2mg/g, soit en µmol/g avec une valeur supérieure limite à 36µmol/g car il y a une relation de 1 à 18 entre mg et µmol. Cette méthode entraine la destruction du bloc de biopsie. Elle est de moins en moins réalisée et remplacée par l'IRM.

L'IRM est une technique sensible à l'existence de fer au sein des tissus. En effet, le fer est une substance paramagnétique qui devient superparamagnétique (apparition d’une relaxation prédominant nettement sur le T2*), lorsque plusieurs atomes sont regroupés comme cela s’observe au sein de l’hémosidérine. Dans le cadre d’une surcharge en fer, sa présence au niveau du foie entraîne donc une baisse importante du signal par effondrement du temps de relaxation T2*. Cet hyposignal se majore avec l’importance de la surcharge. Il est plus facile à détecter en utilisant des séquences en écho de gradient car elles comportent un rephasage par des gradients de champ magnétique et non pas par onde de radiofréquence à 180°. Ceci les rend plus sensibles à l’hétérogénéité locale du champ magnétique. La baisse de signal est alors spécifique si l’on choisit des temps d’écho en phase pour supprimer l’influence de la graisse.

La quantification précise de la surcharge en fer peut se faire par deux méthodes qui ont été validées dans la littérature. Elles ont chacune leurs avantages et leurs inconvénients (20). On les a longtemps opposées mais en pratique elles peuvent être complémentaires.

Le rapport foie sur muscle ou SIR (signal intensity ratio)

C’est la méthode que nous avons initialement proposée (Lancet 2004) et qui a été également reprise par Alustiza (Radiology 2004) avec une formule basée sur 2 échos. Rose (Eur J Haematol 2006) a proposé d'ajouter une séquence avec TE court, en opposition de phase, pour les fortes surcharges.

Elle simple à mettre en œuvre et elle a longtemps été la plus utilisée car elle ne nécessite aucune contrainte technique. Elle compense l'absence de valeur calibrée en IRM par une valeur relative en comparant quantitativement le signal du foie à celui des muscles paravertébraux. Ceci impose d’utiliser l’antenne corps intégrée dans la paroi du tunnel, sans aucune intervention des antennes de surface en particulier celles intégrées dans le lit afin d'éviter tout gradient de signal entre la surface et la profondeur. Ensuite, il faut appliquer un protocole d’acquisition strict, basé sur des séquences en écho de gradient en apnée avec un TR de 120 ms, un angle de bascule de 20° et des TE en phase pour limiter l’influence de la graisse. Les valeurs des TEs sont donc dépendantes du champ magnétique. Un premier écho très court, en opposition de phase, peut être ajouté pour quantifier les très fortes surcharges mais il ne faut le prendre en compte qu'en cas de forte surcharge avec une décroissance régulière du signal sur les échos successifs et ne pas l'utiliser en cas d'ondulation du signal en lien avec une stéatose.

Ces séquences mono-écho peuvent se réduire à une seule si on peut acquérir une séquence multi-échos comportant des TE multiples de 1.2 ou 2.4 ms à 1,5T ou de 1.2 ms à 3T. Il faut cependant faire attention à bien obtenir tous les temps d'échos en phase nécessaires au calcul.

Chez un patient normal, le signal du foie est supérieur à celui du muscle sur les TE courts et ne descend que légèrement en dessous de celui du muscle sur les TE les plus longs.

En cas de surcharge en fer modérée, le signal du foie est proche de celui du muscle sur les TE les plus courts et descend rapidement en dessous de celui du muscle avec l'allongement du TE.

En cas de surcharge en fer importante, le signal du foie est déjà inférieur à celui du muscle sur les TE les plus courts et s'effondre rapidement avec l'allongement du TE.

Si l'on a acquis une séquence multi-echos, le logiciel MRQuantif fournit une courbe du signal du foie, de la rate et du muscle en fonction du TE ce qui permet d'apprécier d'un seul coup d'oeil l'évolution du signal hépatique. L'ondulation du signal (ou l'écart entre les courbes du signal en phase et celui du signal en opposition de phase) traduit la présence de graisse associée.

Mais pour obtenir une quantification précise, il faut effectuer plusieurs mesures par une ROI sur les zones les plus homogènes du foie et des muscles para vertébraux. Pour éviter de possible erreurs, potentiellement graves, si l'antenne du tunnel n'as pas été utilisée isolément il est maintenant demandé de migrer vers un le logiciel DICOM MRQuantif qui contrôle les paramètres d'acquisition.

A 1,5 Tesla

Deux méthodes SIR de calcul ont été publiées : la notre "Gandon" correspondant au calcul en ligne, qui, en accord avec la publication de Castiella, surestime certainement les surcharges moyennes, et "Alustiza" qui donne des valeurs inférieures mais plus cohérentes avec les valeurs obtenues par le T2*. Afin de rendre les valeurs plus comparables le logiciel propose maintenant par défaut l'algorithme d'Alustiza. Au fur et à mesure de l'évolution de nos connaissances on adaptera l'outil MRQuantif pour qu'il vous fournisse en toutes circonstances la valeur la plus robuste. Cependant nous verrons qu'il est sans doute préférable d'utiliser le calcul du R2* (1/T2*) pour les surcharges faibles ou modérées et de passer à la méthode SIR pour les fortes surcharges.

A 3 Tesla

Il n'y a que notre algorithme publié en 2017 dans Abdominal radiology. Il a été parfaitement étalonné en confrontation aux biopsies. Il donne un résultat identique à la méthode du T2* en appliquant notre formule de conversion (European radiology 2017). A ce champ magnétique le T2* est deux fois plus court et se réduit très vite en cas de surcharge en fer. Nous verrons qu'il peut devenir difficile d'obtenir des TE suffisamment courts pour calculer un T2* effondré. Dans ces circonstances la méthode SIR est préférable et le logiciel choisit en fonction du résultat la méthode optimale.

La relaxométrie via le calcul du R2 (=1/T2) ou du R2* (=1/T2*) et sa conversion en concentration hépatique en fer

Le T2 est le paramètre de la décroissance exponentielle du signal observé en écho de spin. La relaxométrie R2 est a priori moins performante que la relaxométrie R2* mais le FerriScan est la seule solution commerciale approuvée par la FDA.

Le T2* est le paramètre de la décroissance exponentielle du signal observé en écho de gradient. Il décroit rapidement en cas de présence de fer sous la forme cristalline, comme dans le cas de l'hémosidérine qui est la forme de stockage du fer hépatique. Le T2* peut être calculé à partir du signal mesuré sur une séquence comportant plusieurs échos par une méthode d'optimisation (Levenberg-Marquardt ou simplexe) en utilisant la formule de décroissance du signal :

Graphiquement voici la comparaison des corrélations publiées (R2* versus LIC exprimée en mg/g, multiplier par 18 pour les µmol/g) :

Si vous souhaitez une comparaison plus complète des études je vous conseille de lire l'article de Henninger.

Il faut redoubler de prudence avec les maps calculées par des séquences 3D dédiées car elles font une estimation pixel par pixel et elles deviennent très hétérogènes en cas de très forte surcharge en fer, quelque soit le constructeur.

Jusqu'à présent seule notre étude a été publiée :

Cette étude montre qu'avec un TE minimum de 1.2 ms on ne peut calculer correctement un T2* que pour des surcharges faibles ou modérées, inférieure à 120µmol/g. On ne peut se baser uniquement sur le résultat du T2* car des surcharges supérieures peuvent être responsables d'une important sous-estimation de la concentration en fer. Il faut donc, de préférence, comparer à l'estimation obtenue selon la méthode SIR et pour cela réaliser la séquence que nous proposons avec l'antenne body afin de pouvoir comparer le signal entre le foie et les muscles. Si cette séquence n'a pas été obtenue, il ne faut pas se fier à un résultat fourni par un calcul du T2* (ou R2*) s'il est discordant avec le signal observé. Encore plus qu'à 1.5T, les maps calculées par des séquences 3D dédiées deviennent très hétérogènes et erronées en cas de surcharge majeure.

Quel que soit le champ magnétique, des questions ne sont pas encore résolues :

• Quelles différences obtient-on en pratique avec les diverses méthodes de calcul du T2* ? La méthode de substraction donne des valeurs inférieures mais pour le reste ce n'est pas forcément simple de répondre car cela dépend de plusieurs facteurs dont les principaux sont la présence d'une stéatose associée ou encore l'importance de la surcharge. Cela devient encore plus complexe de répondre à cette question si l'on considère les maps produites par les séquences 3D spécifiques proposées par les constructeurs car les méthodes de calcul peuvent être complexes.
• Et donc quel écart observera-t-on entre deux examens pratiqués chez le même patient à 1.5 et à 3T ?

Avantages et inconvénients des deux méthodes

En histologie, en cas de surcharge hépatique en graisse, des vacuoles lipidiques apparaissent dans le cytoplasme des hépatocytes. Elles sont plus ou moins nombreuses et de taille variable. Un grade semi-quantitatif permet d'apprécier le pourcentage d'hépatocytes qui contiennent des vacuoles. Ainsi, si tous les hépatocytes contiennent au moins une vacuole on obtient un grade de 100% mais cela ne veut pas dire que la concentration en graisse hépatique est de 100%. Si l'on veut obtenir une fraction graisseuse qui peut être comparée à la quantification en graisse obtenue par IRM il faut soit analyser biochimiquement le fragment biopsique soit estimer, et c'est plus simple, la proportion en surface des vacuoles par rapport à la totalité du tissu. Des méthodes d'histomorphométrie on été publiées.

L'IRM utilise la légère variation de fréquence de résonance de la graisse par rapport à l'eau pour dissocier les deux composantes et les quantifier.

Il y a plusieurs environnements des atomes d'hydrogènes selon les liaisons avec l'atome de carbone. Chaque environnement est responsable d'une petite différence de fréquence. Hamilton a quantifié la répartition habituelle des principaux composants et leur écart en ppm par rapport au pic de l'eau.

On dispose donc de deux méthodes principales pour quantifier la stéatose hépatique (et d'une façon générale toute infiltration de graisse microscopique) : soit l'analyse spectroscopique au sein d'un volume d'analyse, soit l'imagerie de phase en étudiant la variation du signal (et ou de la phase) à partir d'images obtenues par de multiples TE. Bien sûr cette acquisition doit être de préférence une séquence unique avec de multiples échos, comme pour le calcul du T2*.

La technique de spectroMR est théoriquement la plus performante pour une quantification exacte de la stéatose. Elle a été validée par rapport à la biopsie en se comparant le plus souvent par rapport au grade. Elle serait particulièrement intéressante si l'on pouvait analyser les variations de proportion des différents composants mais en pratique l'acquisition reste difficile imposant une bonne compensation de l’homogénéité du champ magnétique (shim). Elle manque souvent de robustesse, en particulier en cas de présence d'une surcharge hépatique en fer même peu marquée. L'acquisition en apnée est maintenant possible mais l'information est limitée en comparaison à ce que l'on peut obtenir pour d'autres organes immobiles.
Aussi l’utilisation de la spectroMR n’est pas de pratique quotidienne pour la quantification de la stéatose. Ce d’autant que les méthodes plus simples à mettre en oeuvre et basées sur l'imagerie de phase ont été proposées.

Elle est basée sur l’utilisation de séquences en écho de gradient comportant des TEs :

• en-phase (multiples de 4,8ms à 1,5T et de 2,4ms à 3T) avec le signal de la graisse et du tissu hépatique (l’eau) qui s’additionnent,
• et en opposition de phase avec le signal de la graisse qui est soustrait au signal hépatique. Le premier TE en opposition de phase est, à 1.5T, de 2,4ms et les suivants sont espacés de 4,8 ms soit 7,2ms, 12ms etc, et à 3T de 2,4ms et les suivants espacés de 2,4ms soit 3,6ms ; 6ms etc.

Ainsi la différence de signal entre les 2 acquisitions en phase et en opposition de phase correspond au signal de la graisse. La formule de DIXON utilisant ces deux points est simple :